El 9 de mayo de 1926, treinta y dos personas reunidas en la sacristía de la Iglesia Parroquial de San Bartolomé, bajo la dirección de Nuestro Hermano y coadjutor de dicha parroquia, el Rvdo. P. d. Rafael Galán Escalante, acordaron fundar una Hermandad con el objetivo de dar culto a la imagen de Nuestro Padre Jesús de la Salud y Buen Viaje, popularmente conocido como el «Señor de la Ventana» que recibía culto en una pequeña capilla de la Iglesia de San Esteban.
La junta organizadora adquirió, a principios de 1927, una dolorosa del imaginero Manuel Galiano Delgado. Quedó depositada en la iglesia del Hospital de las Cinco Llagas, ya que en aquellos momentos la iglesia de San Esteban, sede canónica de la hermandad, se encontraba sometida a obras de restauración. Dicha imagen fue advocada en un primer momento con el título de Nuestra Señora de la Asunción; sin embargo, el cardenal Ilundáin, al que la junta había invitado para bendecirla, estimó poco apropiado ese nombre para la iconografía dolorosa de la virgen, renombrándola Madre de los Desamparados, como permanente recuerdo de los acogidos en el hospital que la cobijó desde que fuera esculpida por su autor. Finalmente, fue bendecida el día 8 de mayo de 1927 por el citado cardenal en la iglesia del hospital, siendo madrinas del acto las Hijas de la Caridad de San Vicente de Paul. Al año siguiente, fue trasladada solemnemente a la sede canónica de la hermandad el domingo 18 de mayo.
La primera estación de penitencia discurrió el Martes Santo, 26 de marzo de 1929. Para dicha salida, el Señor fue entronizado en unas andas, cedidas por la Hermandad de la Estrella; la Virgen procesionó en su primer paso de palio adquirido a la Hermandad de Montserrat.
